Đầu thế kỷ 16, nhà Hậu Lê suy yếu. Sau khi các cuộc khởi nghĩa Trần Tuân, cha con Trần Cảo bị dẹp, quyền hành lọt vào tay các tướng lĩnh. Các tướng chia bè phái đánh lẫn nhau. Cuối cùng, Mạc Đăng Dung giành được thắng lợi, giết hai anh em vua Lê Chiêu Tông và Lê Cung Hoàng, lập ra nhà Mạc (1527).

Lê Ninh là con trai duy nhất của vua Lê Chiêu Tông, mẫu thân là bà Phạm Thị Ngọc Quỳnh người sách Cao Trĩ, huyện Thụy Nguyên, trấn Thanh Hóa.[1] Năm 1527, Mạc Đăng Dung soán ngôi nhà Lê. Lê Ninh cùng mẹ được quan đại thần Lê Quán cõng chạy trốn sang Ai Lao. Năm 1533, cựu thần nhà Hậu Lê là Nguyễn Kim không phục nhà Mạc, chạy vào Thanh Hóa lập lực lượng riêng rồi đón lập Lê Ninh tại Ai Lao, tức là Lê Trang Tông, tái lập nhà Hậu Lê.

Sử sách ghi Trang Tông là con của Chiêu Tông, sinh năm 1515[2] đó khiến các nhà nghiên cứu nghi ngờ vì khoảng cách tuổi tác giữa vua cha Chiêu Tông và vua con Trang Tông quá ngắn, chỉ có 8 năm.[3] Nhà Mạc, trong biểu tâu nhà Minh, phân trần về việc cướp ngôi nhà Lê nói rằng: Nguyễn Kim dựng con mình lên ngôi, nói dối là con của Chiêu Tông.